在过去的十年里，病人对药品顺应性的需求不断增加，因此对新技术的需求也一直在增长。

为满足患者需求，可对固体剂型进行调整（如掩味制剂和分散片）；设计液体、糖浆、颗粒剂和混悬液用于儿童患者；设计颗粒剂和分散片用于吞咽困难的老年患者。

剂型设计过程中如何证明改剂型品种的安全性和有效性，确定体外和体内目标，是我们普遍面临的问题。

我公司成功将某头孢品种由胶囊剂改为分散片。下面我们以此为例，详细介绍IVIVR在剂型设计中的应用。

对改剂型品种评估过程为：

①收集不同剂型的处方组成、不同介质中溶出曲线、药代动力学；

②建立体内外相关性；

③预测不同剂型的体内行为，判断更改剂型风险；

④控制具有关键区分力溶出行为，确定临床试验的必要性。

二、案例介绍

某头孢为第三代头孢菌素，抗菌谱广，用于治疗多种敏感细菌导致的感染，特别适用于轻、中度感染。本品在美国上市，剂型为300mg胶囊和125mg/5ml混悬液。日本上市剂型为片剂、胶囊和细粒剂，规格为50mg和100mg。

述溶出曲线表明，片剂和胶囊剂溶出行为相似。但在pH3.0介质中，片剂的溶出行为较胶囊剂偏快，在pH6.8介质中，片剂、胶囊剂和细粒剂均为快速溶出。细粒剂在各个pH条件下，均有较快的溶出行为，与其处方组成设计有关。

结论：通过对比不同剂型体外溶出和体内行为，发现该品种尽管剂型、处方组成、体外行为不同，但具有相同的药代动力学，即不同剂型间体外行为差异，未表现出体内的行为差异。例如，细粒剂体外溶出较快，但Cmax和AUC值相对于片剂和胶囊剂并不高。分析原因：原料药为BCS IV类，渗透性较低，导致胃肠道吸收受限。

体内预测

利用Gastroplus建模，将本品的理化性质和体内行为联系起来，对不同剂型进行模拟计算，保证改剂型的合理性和科学性，模型的预测值如下表。

片剂+胶囊剂

由不同剂型溶出曲线可知，各剂型在pH3.0介质中差异较大，具有明显区分力，采用该介质溶出数据，预测吸收速率和程度。各剂型在pH3.0介质中溶出曲线如下表：

将不同剂型溶出曲线输入软件中，采用表3中原料药的生化参数，并结合Gastroplus中的ACAT模型，预测胶囊和片剂体内吸收曲线，如下图：

结论：由上述吸收曲线可知，采用pH3.0介质，预测体内吸收曲线，片剂和胶囊剂具有相同吸收曲线。

ADMET的预测数值，用于建模。可准确模拟肝脏、肾脏等高灌注器官的药代动力学和酶表达的影响。

根据上述各组织酶和转运蛋白的预测参数，设定药代动力学参数。将文献中PK数据进行提取，基于房室模型预测的药代动力学，得到以下数据，如下表：

采用二房室模型进行建模，采用体外数据，利用卷积方法进行计算，预测体内药代动力学。模拟12h的体内吸收代谢情况，如下图：

结论：以上数据表明，模型预测该品种片剂Cmax、AUC、Tmax值与IF文献值基本一致，证明开发的模型预测良好。

胶囊剂+细粒剂

同理，采用Gastroplus软件，对胶囊剂和细粒剂不同的体外溶出行为，建模进行预测，结果如下：

结论：预测结果表明，尽管剂型不同、体外行为不同，但50mg规格胶囊剂和细粒剂药代动力学（如Cmax、AUC）相似。细粒剂的Tmax值低于胶囊剂型，是由于细粒剂快速释放的原因，但细粒剂的吸收速率和程度与胶囊剂无显著性差异。文献中也报道了两剂型的Tmax不同，表明采用Gastroplus计算结果准确。

结果分析

上述研究提示，该头孢在不影响安全性和有效性的情况下，可设计不同的剂型。片剂和细粒剂与已获批的胶囊剂型具有生物等效性。模型结果表明，原料药为BCS IV类，其吸收不受处方组成和体外溶出的影响，这也是本品种有多种剂型获批的原因之一。

研究初期，通过对比日本上市的不同剂型，表明片剂、细粒剂、胶囊剂之间可能是生物等效的。细粒剂的处方组成设计与胶囊剂不同，其释放速度更快。因此我们可以有把握地推测，分散片(快速体外行为)与胶囊剂具有生物等效性。

分散片系指在水中可迅速崩解均匀分散的片剂，由于剂型特点，处方设计和溶出曲线与胶囊剂设计不同。基于上述研究情况，表明较快的溶出曲线（细粒剂），不影响体内吸收，这也为本品种胶囊剂更改为分散片提供科学依据。

三、结语

评估改剂型项目的可行性，可利用模型模拟，将不同剂型进行桥接，建立体内/体外之间（IVIVR）关系，控制项目初期开发风险。处方开发过程中，确定具有体内外相关性介质，明确自制品开发药学目标。对拟定用于BE试验的自制品，进行体外评价，基于自制品体外数据，利用模型进行虚拟BE试验，确定开展临床试验的必要性。针对改剂型品种，采用模型模拟进行计算意义深远，能够较早的预测改剂型风险，指导临床开展，减小审评风险。

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北京新领先医药科技发展有限公司于2015年一致性评价开展前，成立了体内外桥接中心，致力于将体内行为与体外行为进行桥接，利用软件建立体内外相关模型，明确药学开发目标，预测BE成功率，缩短药物研发时间，节约产品开发成本，为客户每个项目顺利申报提供保障。本平台也针对客户在BE试验设计和结果所遇到的问题，提供技术支持，并提供合理、科学的指导方案。同时着重模型开发，扩大模型应用，为改良型新药研发提供科学依据。

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本平台已对200余个项目进行了BE试验预测和临床结果解读，其中150余个项目通过BE，一次性通过BE试验率超过80%。此外，平台完成客户BE结果和临床分析委托50余个，精准剖析客户在BE过程中遇到的各种问题，并提供科学合理的指导方案。

体内外桥接平台创始人为Hemanth Joshi先生，曾担任世界排名前十通用名药企Dr.Reddy‘s Laboratories、Sun Pharmaceuticals等公司的高级科学家，现任新领先首席科学家，拥有近20年的药物制剂研发及临床评价经验，曾参与几十个FDA、EMA注册ANDA、505b(2)的研发工作，其丰富的工作经历和卓越的工作能力，将新领先药品研发技术推向国际先进水平。