按照方案违背的严重程度，可以分为“一般”和“严重”两类。

✦ “一般”方案违背：指不会影响到受试者安全性和权益、研究数据完整性或违背受试者参加研究意愿。

常见的“一般”方案违背包括：

✎ 未遵循批准的研究流程，但研究者认为该事件不会影响到受试者安全或数据完整性。 

✎ 研究访视轻度超出时间窗。

✎ 受试者未归还试验用药品或药品包装。

✦ “严重”方案违背：指针对该不依从/违背是否影响受试者安全性、 是否影响受试者的权益、 是否对研究结果产生显著影响、 是否违背受试者参加研究的意愿，如果满足任何一个条件，则需要考虑该为“严重”方案违背。

常见的“严重”方案违背包括：

✎ 入选不完全符合入选标准或符合排除标准的受试者。 

✎ 试验期间使用禁用药物，研究者判断可能影响受试者安全性或数据完整性。

✎ 受试者漏服、少服或者错用研究药物，经研究者判断可能影响受试者安全性或数据完整性等。

从参与试验的相关方角度考虑，常见的原因如下：

⇒ 申办者层面：

✦ 方案设计与实际操作要求不符。方案设计从严，犹如空中楼阁，理论未与实际相结合导致项目实际运行时出现方案不依从/违背。

例如：

✎ 受试者漏服、少服或者错用研究药物，经研究者判断可能影响受试者安全性或数据完整性等。

✦ 培训不到位。对监查员的培训流于表面方案内容，监查员对方案的理解浮于表面，对实际操作的不理解导致监查工作未能有效执行。

✦ 项目操作文件晦涩难懂，专业用语过多，表面上似乎体现了高大上，但实际工作不利于理解执行。

例如：

✎ 提供受试者阅读的操作流程的说明“流程复杂”“专业名词过多”，导致受试者不容易理解试验操作。

⇒ 临床研究中心层面：

✦ 研究团队GCP意识不足。参加试验前研究人员接受培训不充分，未能充分理解方案操作重点难点或对方案规定的重点操作流程理解有误，GCP意识欠缺，导致实际操作偏离方案。

✦ 质量控制不到位。试验过程中，机构质控数量或频次不合理，与实际试验进度不匹配，未能对试验条件、设备、人员资质等做到充分预估和持续有效的监管，导致偏离方案情况频频发生或发生却未及时纠正。

✦ 应急预案不完善。研究团队研究经验不足，应对常见突发情况能力欠缺，无法对偏离方案风险作出预判，导致紧急情况出现时未能及时应对从而发生偏离方案的情况。

⇒ 受试者层面：

✦ 受试者培训/教育不到位。试验期间，受试者未能充分了解试验流程，故而在需其配合的操作流程中发生偏离方案的情况。

✦ 受试者渴望痊愈，寻求更多的治疗方式。一方面，受试者希望能够服用试验药物治疗疾病，另一方面又想寻求更好的治疗，因此隐瞒用药和治疗过程^[4]，发生偏离方案的情况。

✦ 受试者虽然了解知情同意内容，但参加研究的意志不够坚定，执行意愿也不强或随意性较大，容易受到环境、家人等周围人的影响^[5]等。

方案违背的记录内容通常包括以下信息，具体因中心、项目和公司制度的不同而略有差别：

✦ 项目基本信息。包括方案名称、方案编号、申办者/CRO、主要研究者等。

✦ 方案违背基本情况。需要记录发现日期和受试者编号，详细描述事件发生日期、时间、具体过程、事件发生原因和结局，判断对受试者权益、安全的影响，记录采取的措施和对研究结果的影响等。

✦ 由违背研究者本人确认签字。

方案违背的报告通常需遵循试验方案、临床研究中心和申办者/CRO关于该类事件的管理要求。

通常，方案违背的严重程度不同，处理方式略有不同。

✦ 一般处理

✎ 对于方案违背，监查员需及时做好记录，必要时同PI沟通进行相关培训。 

✎ 对于方案违背，监查员需及时做好记录，必要时同PI沟通进行相关培训。（要求：监查员在项目启动前期，了解当地伦理委员会关于方案违背报告的流程和模板。）

✎ 受方案违背需在监查报告中体现，汇报给上级。如果方案违背被申办者判定为严重方案违背，伦理委员会要求的报告时限和形式可能会更加严格，且需视情况向政府药品监督管理部门报告。

需要注意的是，如果发生了一个严重的方案违背，或者同种方案违背反复发生，这种情况会对临床试验质量带来一定程度的影响，监查员需及时收集相关信息，及时联系相关研究团队和临床团队以评估是否有必要开展RCA（根本原因分析）和CAPA（根本原因分析与纠正预防措施），以防类似不依从/违背事件发生。

方案违背是临床试验中常见的问题，做好方案违背的管理是监查员的基本功，也是保证临床试验质量的重要环节。作为监查员，掌握方案违背的管理技巧，认识本质、辨明严重程度、分析事件的原因并予以纠正纠偏，按照方案、伦理委员会和申办者的要求及时记录和报告，在试验过程中遇到方案违背事件时方能从容应对。

 

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