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简体中文干货 | 化学原料药变更分类及研究要求
药品某一项变更往往不是独立发生的,一项变更伴随或引发其他变更称之为关联变更。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。
作者此文重点对化学原料药变更的分类以及研究要求进行梳理，方便大家对比学习，赶快收藏起来吧！
药品上市后变更包括注册管理事项变更和生产监管事项变更，也就是涉及注册批件和生产许可证相关事项的变更。依据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，将变更划分为审评类变更，备案类变更和报告类变更。
我们常说的药学变更研究，一般都是针对注册管理事项发起的变更。本文对原料药的药学变更分类和研究进行简单的介绍。
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上市后变更：参照《药品上市后变更管理办法（试行）》、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》进行研究。
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审评期间变更：参照《药品注册申请审评期间变更工作程序》，审评期间允许进行变更申请，这也是近期变更研究的热门话题，审评期间的变更需要注意以下方面：
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不影响产品质量
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仅能提出一次
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参照已上市药品变更相关指导原则研究及申请
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时限按变更/原申报剩余时间最长计算
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审评期间的变更以补充申请报CDE
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状态为I，未进入审评的原料药变更：可参照已上市药品变更研究，当前原料药受理后即视为启动审评，暂时没有途径递交资料，后续CDE应该会有新的政策出来。
依据变更对药品安全性、有效性、质量可控性的影响，将药学变更分为微小变更、中等变更和重大变更，由申请人依据对产品的理解进行评估及相应的研究、申报工作。
变更研究
微小变更:
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工艺变更：
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增加/收严过程控制；
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提高起始原料、中间体的质量标准；
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变更试剂、溶剂的质量标准或级别，但不降低质量；
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变更最后一步反应之前生产设备；
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变更最后一步生产设备，且材质、设计和工作原理不变，原料药关键质量不变；
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变更起始原料的供应商，起始原料的合成路线不变，且起始原料的质量不降低。
研究内容：
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变更情况及原因；
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一批样品检验；
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年报中报告首批样品的长期稳定性试验数据。
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批量变更：生产批量变更在原批准批量的10倍以内（包括10倍）
研究内容：
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设备对比；
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一批批生产记录；
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变更前后质量对比研究；
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对 1-3 批样品进行检验。
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变更包装材料和容器：
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变更原料药装量；
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固体原料药的包材（包材为A）。
研究内容：变更前后包材对比。
中等变更:
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工艺变更：
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延长工艺路线，且延长的工艺路线与原起始原料一致；
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变更起始原料的合成路线，起始原料的质量不降低；
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变更最后一步反应之前的工艺步骤中的反应试剂、溶剂种类、生产条件等，但原料药杂质谱保持一致；
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将返工工艺作为固定的生产步骤纳入注册生产工艺；
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变更起始原料、中间体的质量标准，变更后起始原料、中间体的质量控制水平不得降低；
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变更起始原料的供应商，起始原料的合成路线不变，且起始原料的质量不降低；
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无菌原料药变更除菌过滤过程的滤过参数/除菌工艺过滤器从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串联。
研究内容：
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变更情况及原因；
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一批批生产记录；
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质量对比研究，变更前后样品的杂质谱等一致；
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1-3 批样品进行检验；
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一批样品加速及长期稳定性考察，提供 3 个月的稳定性研究资料。
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批量变更：生产批量变更在原批准批量的10倍以上。
研究内容：设备及工艺对比。
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变更注册标准：
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新增检验项目；
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在原标准规定范围内收紧限度；
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注册标准中文字描述的变更。
研究内容：
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对质量标准变更合理性进行研究；
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不用提供生产记录及稳定性数据；
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多批次检测数据。
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变更包装材料和容器：无菌和/或液体原料药的包装材料和容器的材质和/或类型。
研究内容：
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变更前后包材对比；
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进行包装工艺验证（不要求全工艺验证）。
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变更有效期和贮藏条件：
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延长药品有效期；
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缩短药品有效期。
研究内容：
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变更情况及原因；
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3 批样品长期稳定性数据。
重大变更:
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工艺变更：
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变更原料药合成路线（除路线延长）；
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变更起始原料的合成路线，起始原料的质量发生变化；
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变更最后一步反应及之后的生产工艺；
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变更可能影响原料药关键质量属性的工艺参数；
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在注册生产工艺中增加重新加工工艺；
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放宽或删除已批准的起始原料、中间体质量控制和生产过程控制；
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变更原料药生产工艺中的设备，可能导致原料药杂质谱或关键理化性质发生变化；
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无菌原料药生产过程变更灭菌/无菌工艺，变更除菌过滤器孔径；
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其他可能导致原料药杂质谱和关键理化性质与变更前不一致的变更。
研究内容：
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变更情况及原因；
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变更后的API和中间体结构确证；
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一批批生产记录；
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质量对比研究；
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3 批样品检验；
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三批样品加速及长期稳定性考察，3～6个月的稳定性对比研究。
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变更注册标准：
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变更检验方法；
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放宽控制限度；
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删除注册标准中的任何项目。
研究内容：
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对质量标准变更合理性进行研究；
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3批样品检测数据；
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变更包装材料和容器：
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变更为全新材料、全新结构、风险度提高的新用途的包装材料和容器；
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变更纳入登记管理的包装材料和容器，变更后的包装材料和容器尚未登记或登记状态为I。
研究内容：
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变更前后包材对比；
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进行包装工艺验证（不要求全工艺验证）。
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变更有效期和贮藏条件：
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变更药品贮藏条件；
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由于药品的其他变更导致的有效期变更。
研究内容：
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变更情况及原因；
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按方案，3 批样品稳定性，3-6月数据。
除以上变更外，《药品上市后变更管理办法（试行）》及《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对持有人及生产场地的变更流程及研究内容进行了明确的规定。
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在同一生产地址内变更非无菌生产步骤：
研究内容：
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变更的具体情况和原因；
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比较新旧场地生产工艺情况（含设备和工艺)；
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对变更后一批样品进行检验，应符合质量标准规定；
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对变更后首批样品进行长期稳定性考察，并在年报中报告。
上报：省局
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在同一生产地址内变更无菌步骤 OR 生产地址变更至另一不同生产地址：
研究内容：
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变更的具体情况和原因，进行验证；
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比较新旧场地生产工艺情况（含设备和工艺)；
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变更后一批样品的批生产记录；
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进行质量对比研究，关键理化性质和 杂质谱等应保持一致；
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对变更后三批样品进行检验；
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变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察，提供3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品比较，变更后样品的稳定性应不低于变更前。
上报：省局
案例：某原料药，由于起始原料供应商不再供货，对生产工艺的进一步研究及制剂对原料药质量要求的提高，拟进行一系列变更：
起始原料变更：
工艺优化：
T项目注册标准变更：
解析：案例该项目涉及一系列变更，有属于微小变更的改变后处理溶剂，中等变更的收严限度，重大变更的变更最后一步反应参数等，依据 《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，按照技术要求较高的类别进行研究，故本品按重大变更进行研究，报补充申请，并依据具体变更内容进行针对性研究。需要研究内容如下：
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对变更前后的路线进行详细的对比说明
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对变更前后的起始物料、中间体、原料药进行对比研究
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进行工艺参数评估，拟定合理参数范围
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对变更后生产的原料药进行结构确证
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进行三批工艺验证，对所得中间体和原料药进行全面分析研究，提供3批检测报告
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对变更后三批样品进行加速及长期稳定性考察，提供3-6个月的稳定性研究资料
主要法律依据：
《中华人民共和国药品管理法》.2019.8
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》.2010.10
《药品注册管理办法》.2020.3
《药品上市后变更管理办法（试行）》.2021.1
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》.2021.2
《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》.2021.2
《药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）》.2017.10
《药品注册申请审评期间变更工作程序》.2021.6
创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行).2021.3
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