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简体中文思路剖析 | 肠溶制剂的开发思路及难点
随着一致性评价的展开，国内仿制药竞争愈加激烈；4+7 带量采购政策的出台，代表着中国仿制药市场进入低利润时代。在此研发背景下，仿制技术壁垒较高的高端制剂有望协助企业提升产品品质，拓宽产品线，提高综合竞争力。本文就肠溶制剂开发思路与难点与大家进行分享。
肠溶制剂一般是在口服药物外部包一层薄膜衣，而药物是否包肠溶衣是由药物性质和药物使用的目的决定的。
包肠溶衣的药物一般分为以下几类：
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遇酸不稳定的药物，如：质子泵抑制剂，兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑（第一代）；雷贝拉唑、艾司奥美拉唑（第二代）等；
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对胃刺激性强的药物，如：双氯芬酸钠肠溶片、盐酸二甲双胍肠溶片等；
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作用于肠道的驱虫药、肠道消毒药或需要其在肠道保持较久的时间以延长药物作用促进生物利用度等如泊沙康唑肠溶片。
肠溶制剂凭借其独特的临床优势，诞生了数个重磅产品，如质子泵抑制剂类，心血管疾病一线治疗药物阿司匹林肠溶片，新型抗真菌药物泊沙康唑肠溶片和肠溶干混悬剂以及抑郁市场主力产品度洛西汀肠溶胶囊等。
(数据来源：药酚享)
代表药物：泮托拉唑肠溶片、阿司匹林肠溶片、雷贝拉唑钠肠溶片、双氯芬酸钠肠溶片等
采用一般制粒工艺如：湿法制粒、流化床制粒、干法制粒后获得颗粒，或直接采用粉末直压工艺，采用常规压片机进行压片获得素片，在普通包衣锅中，采用片剂包衣技术进行包衣，通常在包肠溶衣前需包一层隔离层，以增加药物稳定性。
代表药物：奥美拉唑肠溶胶囊
肠溶胶囊，一般均为微丸灌装胶囊，通常采用湿法制软材（较湿法制粒软材黏），采用挤出滚圆设备进行滚圆，采用流化床进行干燥，干燥至一定程度后采用流化床底喷进行包衣，常在包肠溶衣之前需包一层隔离层，增加药物稳定性。挤出滚圆时挤出原理（篮式挤出或螺杆挤出）、微丸粒径及圆整度均影响包衣效果，需重点控制。
代表药物：艾司奥美拉唑肠溶片、兰索拉唑肠溶胶囊
采用空白丸芯如蔗糖丸芯，采用原料药溶液进行流化床底喷上药，后再颗粒包一台流化床即可完成微丸上药、包衣，但微丸上药率，包衣均匀度难度较高。
代表药物：泊沙康唑肠溶片、泊沙康唑肠溶干混悬剂
采用热熔挤出设备进行挤出，获得带药物料，采用粉碎整粒设备进行整粒， 获得合适粒径颗粒之后再进行压片，包肠溶衣。
复杂制剂由内而外进行研究，依次为参比制剂剖析、处方前研究-原辅料、片芯/丸芯处方筛选、隔离层包衣研究和肠溶包衣研究。
关键开发点：
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肠溶包衣材料确认
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电镜显微观察，确认参比结构及原研工艺，初步确认包衣增重
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多批次参比制剂溶出曲线剖析
具体内容：
关键开发点：
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原料药粉体学确认，粒径、溶解性确认
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辅料组成及辅料特性确认
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原辅料相容性确认稳定性趋势
具体内容：
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工艺的可行性，产品的稳定性及BE
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产品的溶出行为
关键质量属性：
具体内容：
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采用多批次原研参比制剂去除隔离层、肠溶层后仅剩余片芯，考察片芯性质
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明确丸芯研发目标（大小、粒径、圆整度、溶出）
具体内容：
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以溶出及稳定性为考察指标，考察不同隔离层包衣增重对稳定性的影响，确定包衣增重
具体内容：
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重点以耐酸力为考察指标，考察肠溶层包衣粉来源、包衣增重的影响
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耐酸力符合要求之后再次以溶出及稳定性为考察指标对肠溶层进行研究
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如何选择参比制剂？选择几批？如何选择具有多个产地参比生产商？
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溶出剖析时，每次检测差异较大（pH4.5+6.0），如何考虑？（不同缓冲盐、不同离子浓度、不同配样投样方式、不同方法）
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小试处方工艺重现性不好，如何考虑？（批量放大、不同包衣参数再次考察或者控制环境及进风含水量？）直接上中试设备放大验证？
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预BE结果不理想，但各介质溶出均能拟合，如何考虑？
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无体内外相关性，完全舍弃原有曲线评估？增加苛刻条件，再次提高各介质相似因子？
以上为肠溶制剂品种开发的重点关注点，开展研究前，需充分针对相关问题进行调研分析讨论，制定合理的开发方案，为后期品种的进一步研究奠定基础。
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