Hotline服务热线:010-61006450
简体中文干货必藏！药品研发过程中的专利布局点
化合物核心专利的特点是技术含量高、其权利要求保护的范围宽、对真正目标化合物的隐蔽性强！通式化合物专利一旦获得授权，则是对化学物质或药物活性分子（API）的绝对保护，旁人难以规避，针对API的权利要求一般也很难被专利无效掉。
化合物的盐可在某种程度上改善药物本身的物理溶解性，提高药物的生物利用度。由通式化合物本身出发，在其基础上进行的化合物盐的二次创新，间接延长了具体药物的专利保护期。药学上可接受的盐很多化合物作为药物，最后上市的都是盐型，如马来酸桂哌齐特、盐酸帕罗西汀、二甲苯磺酸拉帕替尼等。
例如：
辉瑞公司曾经最畅销的降血脂药立普妥（阿托伐他汀，atorvastatin），其于1986年5月30日申请的美国专利US4681893，保护了含有阿托伐他汀的通式化合物及其药学上可接受的内酯水解盐，其申请的后续专利US5273995保护了阿托伐他汀及其钙盐（即阿托伐他汀钙），893和995分别都通过儿科用药（psdiatrie medication,IPED）6个月的市场独占期规定，获得专利期延长半年，其过期日分别为2010年3月24日、2011年6月28日，这两个重要的专利使得该药物的专利保护期延长了5年。
前药也称前体药物、药物前体、前驱药物等，前药可以增加药物的代谢稳定性、延长作用时间，提高药物作用的选择性和靶向性，消除药物毒副作用或不良反应，以及改变药物的溶解度、具有更好的溶解性能以适应剂型的需要。
例如：
-
吉利德公司成功开发并上市的新型核苷酸类逆转录酶抑制剂替诺福韦酯，即是诺福韦的前药形式。
-
人福医药创造性地开发了丙泊酚的水溶性前药磷丙泊酚钠，并将其制备成具有良好的水溶解性、稳定性及安全性的磷丙泊酚钠冻干制。
在实际的研发过程中，可能会发现起药效作用的活性异构体；或者通过异构体转化方法，将无活性异构体转化成活性异构体，那么此时可以申请布局在基本专利中没有具体提及或者描述的、具有不可预见的优点的、更具活性的异构体化合物专利。
例如：
抗血栓药硫酸氢氯吡格雷（商品名：波立维），其左旋异构体在50mg·kg-1的给药剂量时会产生明显的神经毒性，但是右旋异构体无神经毒性，因此上市的是右旋异构体。
医药中间体主要作为精细化工的重要组成部分，逐渐成为各国发展化学工业的重点与核心。最终临床使用的合格药品，都是依赖于各类高质量的医药中间体合成出来的，发展新的医药中间体、以及现有医药中间体的制备方法专利，是对现有医药专利形式的有益补充。
例如：
大多数沙坦类药物均是以邻-甲苯基苯腈作为关键中间体，包括Merck公司的氯沙坦钾（商品名：科素亚）、诺华公司的缬沙坦（商品名：代文）、BMS和Sanofi公司的厄贝沙坦（商品名：安博维）。
主要涉及对化合物、中药单体等的结构改造、氘代等。
例如：
-
已上市的氨苄西林、苯唑西林、阿莫西林等均为青霉素衍生物。
-
贝达药业上市的治疗肺癌的国家1类新药盐酸埃克替尼（化合物专利CN1305860C），即是在对厄洛替尼进行结构改造，并突破厄洛替尼化合物专利（CN1066142C）而得到的。
晶型是药物保护的最常见形式，通常在开发出基础化合物后，申请人会陆续申请晶型专利，扩展并加强对基础化合物的保护。化学结构相同的药物，可因结晶条件不同而得到不同晶体，药物多晶型现象也是影响药品质量与临床药效的重要因素之一。
药物晶型建议遵循“一晶型一专利”的保护原则，以使新颖性的审查与后续的保护相衔接，由此促进药物晶型的良性创新与保护。
制剂专利涉及的方面有制剂开发、制剂生产工艺改进、制剂升级等。
在制剂研究中，制剂工作者会在综合考虑化合物的各种性质基础上，开发出最合理的产品剂型(如普通剂型的片剂、胶囊、颗粒、注射液等)、制剂工艺(如干法制粒、湿法制粒、粉末直接压片)以及车间生产工艺改进等。
对现有药物进行的剂型改良，如由普通剂型转变为高端剂型如缓控释制剂、皮下植人剂、纳米混悬剂等，然后针对新剂型进行工艺的二次开发，并申请专利，可有效拓展现有药物的使用范围，延长专利保护期。
例如：
GSK的原研药盐酸罗匹尼罗，其在片剂专利期满后的2008年推出罗匹尼罗缓释片，继续占领帕金森病药物市场，而盐酸罗匹尼罗缓释片在中国的授权专利CN1198598将于2021年4月才到期。
分析方法或检测标准，药物及其中间体、制剂、有效成分或有效部位、蛋白、抗体等的分析方法、检测方法是用科学手段解决了“如何检验出药品中是否含有某种成分或成分含量多少的问题”，是在专利授权范畴内的。分析检测方法专利能否得到授权，最重要的还是要体现出该方法满足专利授权的三性条件。
例如：
广州白云山的专利成果“一种口炎清颗粒的质量控制方法及应用”，其构建了一种利用指纹图谱控制产品质量的新方法，稳定性和重现性极佳、可操作性强，能有效地全面监控口炎清颗粒的半成品和成品的质量，甄别优劣、假冒产品，有效解决口炎清颗粒鉴别和质量评价的问题，实用性强。
药物新用途或新适应症是快速发现新药的有效途径，特别适合我国国情的新药研究模式。其具有的优势为：成药性高、研发经费低(比别的新药开发要低50%-60%左右）、有广阔的知识产权空间。
例如：
辉瑞公司最开始研制用于治疗冠心病的药物西地那非（sildenafil），在1991年实验发现对冠心病的治疗效用不能达到研究预期，但是在临床试验中陆续发现了其用于治疗勃起功能障碍（CN94192386X）、肺动脉高压（EP1097711）的新用途，相继于1998年、2005年经FDA批准并应用于临床至今。
制药设备、生产装置或医疗器具专利，可以有针对性的进行发明专利、或实用新型专利的申请。
对于同一个主题的专利申请，如该专利具备较高的创造性，则可同时提交发明专利和实用新型专利申请。
实用新型专利一般不经过实审，会在大约半年后得到授权，获得10年的实用新型专利保护，而发明专利会经过实审程序，如发明也具备授权条件，则我们需放弃实用新型的权利，转变成20年的发明专利保护，即延长了10年的专利保护期。
--------------------------------------
当药物专利布局出现失误，则可能导致很大损失，以艾拉莫德、克立硼罗在专利布局中的失误为例。
艾拉莫德（Iguratimod）临床上用于治疗类风湿性关节炎。艾拉莫德化合物由日本富山化学于1988年申请了化合物专利JPH0249778A，后富山化学与卫材药业进行合作开发，明确了研发艾拉莫德的主要应用方向为类风湿性关节炎并进行了临床研究，于1994年申请的专利WO1994023714A1首次涉及了艾拉莫德治疗类风湿性关节炎，该专利在日本、欧洲、美国等国家或地区获得授权，但是却没有进入中国。但艾拉莫德关键的化合物专利（JPH0249778A）及用途专利（WO1994023714A1）未进入中国的专利布局失误，为后来先声药业的艾拉莫德片率先上市而卫材失去中国市场埋下了伏笔。随着临床的进展，富山化学在2001-2003年又申请了涉及艾拉莫德片的制剂专利JP2001240540A及艾拉莫德制备方法的制备方法专利JP2003171375A，该2件专利同样也未进入中国。
国内艾拉莫德的研究是由天津药物研究院于1999年开始，且天津药物研究院于2003年申请了艾拉莫德的关键制剂专利CN100387231C并获得授权，此后与先声药业合作，后续陆续提交了11件艾拉莫德相关专利申请。先声药业的艾拉莫德片于2011年8月在中国获批上市，后来成为先声药业的龙头产品，而卫材制药的艾拉莫德片于2012年6月才在日本上市，先声药业由一个跟随者似乎成为了实质上的原创者。
富山化学第1件涉及艾拉莫德的中国专利CN103826624A是直到2013年才申请的，涉及艾拉莫德与甲氨蝶呤或泼尼松龙的的联合用药，后续又在中国陆续申请了数件艾拉莫德的相关专利，但为时已晚。艾拉莫德原研企业可能由于早期没有认识到中国的广阔市场又或者单纯是因为疏漏，而忽略了艾拉莫德关键专利在中国的布局，痛失了中国市场。
▲ 艾拉莫德国内外专利布局
克立硼罗的化合物专利WO2006089067A2在2006年申请，关键用途专利WO2007095638A2于2007年申请，然其药用晶型专利WO2017093857A1是直到2016年11月23日才正式提交（要求2016年11月11日的优先权日），即药用晶型专利是在化合物专利申请后10年多、药物正式批准上市前几天才正式提交申请，这也是原研药企的常用专利布局策略，药用晶型专利作为关键专利的延后申请很多时候可以很大限度的延长药物专利保护周期。
然原研企业没有想到的是，中国企业苏州晶云在2016年5月9日申请了一项克立硼罗的晶型专利CN201610301832.6，该申请要求保护的晶型中涉及了原研企业上市产品所使用的的晶型，苏州晶云以该专利为优先权申请了PCT专利WO2017193914A1，该PCT专利进入多个国家地区。
由于苏州晶云在原研企业辉瑞之前几个月提交了克立硼罗的药用晶型专利，极大可能的导致辉瑞原研的晶型专利涉及的相同晶型由于缺乏新颖性而不被授权，而苏州晶云的专利更大概率的会获得授权。2018年苏州晶云与辉瑞子公司Anacor达成协议，将其持有的克立硼罗专利转让给Anacor，价格为400万美元，成为苏州晶云成立以后最大的一项单笔收入。而苏州晶云为研发克立硼罗晶型投入的费用仅为22万元人民币，可以说回报巨大。
▲ 克立硼罗原研仿制专利布局
总结
化学药物领域在专利布局时，专利类型需要考虑到化合物、化合物盐、晶型、医药用途、制备方法、制剂、联合用药、检测分析方法、前药、代谢物、氘代物、中间体等多种专利类型。
创新药企业在进行专利布局时需要将专利进行合理的布局以最大限度的保护创新药物。例如对于市场前景好的国家地区专利最好进入，进入哪些国家地区需要以发展的长远的眼光去看，艾拉莫德的失误就是例证。
对于仿制药企业或者专门研发机构来说，抓住原研企业的专利布局失误和漏洞，以较小的投入完成原研药外围技术的研发和专利的提前申请，从而获得巨额回报，也是一种值得尝试的方式。
-END-
转载声明：未经本网或本网权利人授权，不得转载、摘编或利用其他方式使用上述作品。已经本网或本网权利人授权使用作品的，应在授权范围内使用，并注明“来源：新领先医药科技”。
010-61006450
联系地址：
技术市场部：
北京新领先
新领先药讯
010-61006450
