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简体中文节约临床研究成本 | 基于PBBM模型预测速释制剂空腹和餐后生物等效性
《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》指出，口服常释制剂和调释制剂通常情况都需进行空腹和餐后生物等效性研究（BE）。目前一项餐后BE临床试验费用至少需50万元，若能应用药物动力学模型简化或替代仿制药餐后生物等效性试验，可极大节约临床研究成本，提高仿制药竞争力。
食物影响药物吸收的因素，建立一个可准确预测食物效应，高置信度的药代动力学模型存在一定困难，本文将总结分析如何建立一个高置信度药代动力学模型，哪些食物效应可被准确预测，探讨药代动力学模型能否简化仿制药餐后生物等效性试验。
参考FDA指导原则，模型建立标准流程为:
通过文献调研或体外实验收集模型建立所需参数，包括但不限于：
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理化与生物药剂学参数：活性成分结构式、分子量、脂溶性、各pH条件下饱和溶解度、脂溶性、渗透性、pKa、熔点、化学化学降解速率、血浆蛋白结合率、全血血浆药物浓度比等。
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制剂学参数：剂型、给药剂量、给药体积、沉淀时间、粒子密度、扩散系数、粒径、溶出曲线等。
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药代动力学参数：清除率、分布体积、分布特征、生物利用度、静脉或者口服的药动学曲线等。
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酶或转运体数据：具体作用的酶或转运体、酶促动力学（Km、Vmax、Clint）、抑制常数、诱导常数、酶或转运体生态学等。
在模型构建过程中，部分参数需先通过假设再进行确认，例如：药物溶出、沉淀、降解和首过代谢等参数的假定；在模型构建过程中药品质量属性的参数，需考虑分析物料关键质量属性（例如原料药粒径、晶型以及辅料类型等）、关键工艺参数（压片压力、制粒参数等）、产品关键质量（体外溶出、崩解时限等）与模型参数共同影响药物体内溶出和吸收。
将模型预测的血药浓度曲线和PK参数（例如Cmax、Tmax和AUC）与实测值比较是否存在显著性差异，若存在显著性差异，需对模型进行分析，对模型参数进行优化调整，再次进行模型构建。
食物影响药物吸收的因素
食物影响药物吸收的因素有多种包括，食物中的某种成分与药物或辅料发生化学反应例如螯合反应；影响胃肠道环境，改变其pH值、胆酸盐浓度或粘度等；影响胃肠道生理条件，例如胃排空时间和肠道转移时间或者影响到肠道转移体或酶等。
胃肠道环境和生理条件的影响因素，可通过饱和溶解度和溶出曲线研究进行有效的体外评价，在此基础上建立的药代动力学模型能够准确预测食物效应。其他影响因素缺乏相关有效的体外评价方法，难以通过药代动力学模型准确预测食物效应。
相关文献分析
在Rebeka jereb等人撰写的文章所建立6个药代动力学模型预测结果均能与实测值拟合较好，虚拟BE结果与实际BE结果相似，文章通过案例研究证明了如果空腹BE结果可以准确预测，对于BCS1类和BCS2类化合物是极有可能预测餐后BE结果。
置信度高模型的建立需基于可靠的实验数据和合理的生理条件，饱和溶解度，渗透性和溶出曲线是模型建立关键的药学实验，文章中案例为与实测数据更拟合调整了胃肠道和结肠内液体体积，虽有文献支持参数调整合理性说明，但其可接受度仍待考证。
在Arian Emami Riedmaier等人撰写的文为评估PBPK模型食物效应的预测能力，对30个化合物进行模型建立，提出了模型验证和优化的决策树：
决策树中通过评估空腹和餐后临床Cmax和AUC实测值的比值评估模型的置信度，若预测的空腹和餐后的PK参数在观测值的2倍以内，且PK曲线拟合良好，无需优化吸收参数，则该模型的置信度较高；若优化了吸收相关参数后，预测的空腹和餐后PK参数为观测值的0.8-1.25范围内，则该模型的置信度较高；若优化了吸收相关参数后，预测空腹和餐后的PK参数超出0.8-1.25范围，在2倍的范围以内，则该模型的置信度中等；若预测空腹和餐后的PK参数超出观测值2倍，则该模型的置信度低。
具体案例分析
新领先拥有国内领先的体内外桥接平台，通过GastroPlus软件进行仿制药模型预测，运用理化与药代参数建模，协助仿制药研发，加速创新药研发进程。
小编运用GastroPlus软件基于理化与药代参数建立PBBM模型，具体研究如下：
化合物1是BCS2类弱碱性化合物，在1mg到600mg剂量递增试验中AUC与Cmax表现出随剂量的线性增加现象。在一项两周期交叉试验中研究了食物对药代动力学的影响，该研究比较了空腹状态和美国FDA高脂肪、高热量早餐后口服10mg剂量的PK差异。此研究表明餐食对药物的AUC和Cmax没有影响，因为这两个参数几何均值比(GMR)的90%置信区间(CI)均落在80%-125%范围内。在空腹状态下，药物表现出近似完全的吸收(基于绝对生物利用度研究推测口服吸收百分数约为95%)。、
（2）模型建立
化合物1溶出曲线及药时曲线参考文献图如下：
小编将文献中的理化与药代参数进行整合，运用抠图软件获得参考文献中的溶出曲线及药时曲线如下：
（3）结果分析
运用GastroPlus软件建立PBBM模型评估自制和参比制剂间的虚拟等效性情况如下：
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说明：E和F是参考文献模拟值，图G和H是小编运用GastroPlus软件模拟值。
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结论：这些结果表明所建立的模型可以预测自制和参比制剂生物等效的情况，建模模拟结果与文献报道结果相似，运用模型可准确预测自制品与参比制剂的空腹及餐后生物等效性情况。
讨论
根据相关文献研究，影响药物吸收的食物效应机制为胃肠道生理学变化的BCS1类或2类化合物，可以建立准确预测食物效应高置信度的药代动力学模型，通过虚拟BE预测餐后BE结果。
实现难度包括但不限于：
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关键性药学实验数据的分析；
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药物体内处置参数假定、优化和验证；
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影响药物吸收的食物效应机制的确认；
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PK参数和人群变异系数的确认。
相较于新药，仿制药在参比制剂研究基础上，更易获取模型参数的有效信息，建立高置信度药代动力学模型，并利用空腹BE验证模型的置信度，在此基础上认为可以通过模型的餐后虚拟BE结果豁免餐后BE，或进行少量受试者餐后BE。
参考文献：
[1] JEREB R, KRISTL A, MITRA A. Prediction of fasted and fed bioequivalence for immediate release drug products using physiologically based biopharmaceutics model(PBBM)[J]. Eur.J.Pharm.Sci.155(2020) 105554.
[2] RIEDMAIER AE, DEMENT K, HUCKLE J, et al. Use of Physiologically Based Pharmacokinetic(PBPK) Modeling for Predicting Drug-Food Interaction: an Industry Perspective[J]. AAPS j (2020)22:123.
[3] 国家药品监督管理局药品审评中心．《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制人体生物等效性研究技术指导原则》[EB/OL]. [2016-03-08]. https://www.cde.org.cn/zdyz/downloadAtt?idCODE=c243e8396e2b86e62de37f3d3e494f2e.
[4] FDA U.S. Food and Drug Administration. The Use of Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses—Biopharmaceutics Applications for Oral Drug Product Development, Manufacturing Changes, and Controls Guidance for Industry [EB/OL]. https://www.fda.gov/media/142500/download.
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